Tijdens een spreekuur komt een door plotselinge blindheid getroffen man bij de dokter (Mark Ruffalo). De volgende dag is de dokter ook blind en, bang voor een epidemie, besluit het stadsbestuur het snel stijgende aantal geinfecteerden onder te brengen in een verlaten hospitaal.
De vrouw van de dokter (Julianne Moore) wordt niet door de mysterieuze blindheid getroffen, maar ze laat haar man niet alleen. In het beveiligde ziekenhuis proberen ze samen orde in de groeiende chaos te scheppen.
Daarin worden ze, met gruwelijke gevolgen, tegengewerkt door een clubje kwaadwillende mannen onder leiding van een gewelddadige jongeman (Gael Garcia Bernal).
Als de vrouw van de dokter ontdekt dat de blindheid toch de hele stad getroffen heeft, besluit ze haar man en een paar bevriende lotgenoten door de primitieve resten van de beschaving naar een veilige haven te leiden.
